周玉颖教授：2023年额颞叶变性的诊治研究进展-凯发k8国际首页登录

回首2023年，我们看到神经科学领域在额颞叶痴呆方面取得了令人瞩目的成果与进展。在学术交流中，额颞叶痴呆领域涌现了一系列热点主题。生物标志物研究、遗传学研究和影像学研究成为学术界关注的焦点。与此同时，神经科学家们也深入研究ftld的分子机制、病理学特征以及潜在的治疗靶点，推动了学科的深度发展。

在这个领域中，周玉颖教授作为我国额颞叶痴呆领域的权威学者，长期致力于学术研究与临床诊疗工作。值此岁末年初之际，巢内神经学界特别推出「经年心语」专栏，本期邀请周玉颖教授就额颞叶痴呆领域进行年度盘点，与大家共同探讨额颞叶痴呆领域的前沿课题。

额颞叶变性研究现状

额颞叶变性（frontotemporallobardegeneration,ftld）是一种以额叶和/或颞叶萎缩为病理学特征的痴呆症候群，主要表现为进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言功能损害。包括行为变异型额颞叶痴呆（bvftd）、原发性进行性失语（ppa）中的语义变异型（svppa）和非流利变异型（nfvppa）三种主要亚型。常伴随皮质基底节变性（cbd）、进行性核上性麻痹（psp）和运动神经元病（mnd）等神经退行性疾病的重叠。这些临床表型具有不同的病理和遗传背景，给ftld的诊断和临床研究带来挑战。

ftld是早发性认知障碍的第二大常见病因，占所有神经退行性认知障碍疾病的10%。由于ftld的临床、神经病理和遗传异质性，误诊率为10%~30%。bvftd是ftid最常见的亚型，占ftild患者总数的50%以上。在国外bvftd队列研究中，大约50%的确诊为bvftd的患者最初被误诊为抑郁症、精神分裂症或双相情感障碍，给临床诊断带来额外挑战。多中心ftd研究显示，遗传性额颞叶痴呆的基因异常主要见于c9orf72、grn和mapt基因。这些基因变异高度预测潜在的神经病理学，比如mapt基因变异患者行为障碍发生率高达60%~100%，grn基因变异患者早期症状包括淡漠、共情丧失和口欲过度，c9orf72携带者在病程中表现出不同的行为症状。因此，寻找特异性诊断的生物标志物对明确诊断、分层疾病严重程度、进行临床监测和开发治疗具有重要意义。

额颞叶变性的生物标志物研究

阿尔茨海默病（ad）生物标志物研究表明，csfaβ42/aβ40比值和tau/aβ42比率可高准确度区分ad和ftd。csf研究发现nfl在区分ftd和精神疾病方面具有显著意义，特别是在ftld相关综合征患者中结合nfl、ykl40和sappβ测量，获得高诊断准确率。血液生物标志物研究发现，ad患者中p-tau181、p-tau217和p-tau231浓度升高，而ftd患者中未见升高。血清和血浆nfl水平升高在ftd患者中作用有限，但血清nfl表现出较高的诊断准确性，auc可达0.94，用于区分ftd和原发性精神障碍。

ftd神经病理学研究显示tardna结合蛋白43（tdp-43[ftld-tdp]）和微管相关蛋白tau（mapt，即ftld-tau）的聚集体是ftld的主要病理类型。csfp-tau/t-tau比值可将ftd-tdp与ftd-tau患者区分开，具有82%和62%的敏感性和特异性。血浆gfap作为分期和预后的生物标志物也备受关注，与ftd和ad患者的认知功能不良相关。血浆nfl浓度在疾病进展中反映侵袭性，预测ftd中不同临床病理表型的发展。

最新研究发现，结合血浆gfap和nfl浓度，以及gfap/nfl比值的变化，可以有效区分ftld-tau和ftld-tdp。血浆gfap/nfl比值表现出很高的准确性，尤其在纯病理样本中auc达到0.89。该生物标志物有望成为帮助临床区分ftld-tau和ftld-tdp的有力工具。

额颞叶变性的遗传和治疗研究

随着2023年颗粒体蛋白前体（pgrn）在溶酶体功能中的研究进展，以及其对额颞叶痴呆治疗的影响，遗传学研究揭示了编码溶酶体蛋白（如grn）的基因中的杂合功能丧失（lof）突变在ftld-grn等神经退行性疾病中的主要作用。ftld-grn占ftld病例的10-15%，表现为tdp-43蛋白沉积和皮质神经元丢失。pgrn作为分泌蛋白发挥信号作用，但研究表明其通过调节溶酶体降解过程的组织蛋白酶和葡萄糖脑苷酶（gcase）发挥关键作用。

最近的遗传学研究发现tmem106b基因与ftld-grn的发病风险和年龄有关。tmem106b对溶酶体功能至关重要，其缺失会加剧神经变性、脱髓鞘、神经胶质增生等病理现象。研究还发现tmem106bc末端片段与多种神经退行性疾病和衰老相关。深入了解pgrnlof与tdp-43病理学之间的分子机制对于研究颗粒体蛋白前体的溶酶体功能和加工至关重要。

对pgrn溶酶体功能的研究为提高ftld-grn患者中枢神经系统pgrn水平的机制提供了方向。目前在试验中的候选治疗药物包括：1）抗分拣蛋白抗体（竞争性）阻断分拣蛋白介导的降解以提高内源性pgrn；2）抗分拣蛋白抗体（降解）通过阻断分拣蛋白介导的降解提高内源性pgrn；3）重组pgrn替代品，通过外源bbb渗透的pgrn融合蛋白替代pgrn；4）小分子pgrn增强剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂；以及5）基于腺病毒相关病毒（aav）的基因治疗。这一新兴的pgrn溶酶体生物学为治疗发现、生物标志物开发、pgrn特异性治疗概念以及ftld研究提供了新的机遇和挑战。

ftld的影像学研究

根据2023年《petclin》上有关额颞叶痴呆的脑pet成像研究，mr成像和pet在诊断行为变异型额颞叶痴呆（bvftd）中的实用性已得到充分证实。当结构成像不确定时，18f-fdg-pet可以提供更清晰的区分，从而将bvftd的诊断从“可能”提高到“很可能”。18f-fdg-pet可以显现出代谢低下的变化，甚至在结构成像之前，为更早、更准确的诊断提供卓越的准确性。

在bvftd的18f-fdg-pet中，代谢减退主要出现在内侧、背外侧和腹外侧前额皮质（pfc）、眶额和前扣带皮层，颞叶内侧、前部和下部，以及边缘区域，包括海马体、杏仁核、尾状核和丘脑。相比之下，早期ad表现额颞叶代谢减退，但程度较轻。其他疾病如dlb显示枕叶代谢减退，而cbd则表现为不对称的代谢减退。通过了解代谢低下的不同区域模式，可以区分这些神经退行性疾病。

研究指出，对于早期痴呆患者，18f-fdg-pet在敏感性和体积异常方面优于mr。在晚期bvftd患者中，mr成像的敏感性为70%，特异性为93%；而18f-fdg-pet的敏感性为90%，特异性为68%。将两者结合使用时，敏感性为96%，特异性为73%。但在突变引起的ftd患者中，mr成像未显示典型的额颞叶萎缩模式，约40%的18f-fdg阳性病例最终诊断为原发性精神疾病。因此，在解释神经影像学结果时，对于有遗传史的患者需谨慎。

越来越多的研究确认ftd的风险因素包括创伤性脑损伤、糖尿病、自身免疫性疾病和ftd家族史。这些因素可能改变18f-fdg-pet结果，比如与头部外伤特定部位相关的不对称代谢减退。因此，在使用18f-fdg-pet时，应结合已知病史，包括风险因素和合并症。

需要注意的是，虽然淀粉样蛋白pet阳性的bvftd相对较少见，但在临床上是可见的。同时，淀粉样蛋白-pet阳性不应完全排除ftd。至于tau-pet，已被证明对区分ad病理与其他神经病理学具有高精度，尤其在区分ad与ftd综合征方面表现出色。目前正开发新型放射性示踪剂，以便更好地研究ftd相关蛋白。总体而言，与结构mr成像相比，18f-fdg-pet具有更高的灵敏度和特异性，结合使用这两种技术可以获得最佳的诊断结果。

面临的挑战与未来展望

2023年，额颞叶痴呆领域取得了显著的研究成果。神经科学家们通过不懈努力，推动了额颞叶变性的诊治研究向前迈进。但面对额颞叶痴呆领域的研究与临床，未来仍然面临一系列挑战。生物标志物的标准化、遗传研究中未解之谜的揭示以及治疗策略的转化成临床应用，都需要科研人员们共同努力。未来，我们期待更多国际合作，加速科研成果的转化，为患者提供更有效的治疗手段，实现对额颞叶痴呆的更深层次理解。

[声明：本网站所有内容，凡未注明来源为“转载”，凯发k8天生赢家的版权均归巢内网所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：巢内网”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，凯发k8天生赢家的版权归原作者所有，如有侵犯凯发k8天生赢家的版权，请及时联系凯发k8国际首页登录]